Hijo de un afinador de pianos, inicio sus estudios de clarinete a los doce años ganando al poco tiempo un concurso para aficionados patrocinado por Tommy Dorsey. Entre 1939 y 1946, participó en diferentes proyectos formando parte de diferentes orquestas, entre ellas las de Gene Krupa (1941-1942), Ted Florito (1943-1944), Charlie Barnet (1945) y Tommy Dorsey (1946). Tras un breve viaje a la Costa Oeste para tocar con Boyd Raeburn, regresó al seno de la orquesta de Tommy Dorsey donde permaneció un año completo entre septiembre de 1947 y 1948. En 1950 formó parte del sexteto que formó Count Basie tras la primera disolución de su bigband. 

     Tras un fracasado intento de formar su propia orquesta, logró formar establemente un cuarteto con el que realizó una gira por Europa en 1954 patrocinada por el "Jazz Club USA". En 1955 se afincó en California donde desapareció poco a poco de la escena musical. En 1956 participó en una mediocre película "The Wild" y en 1958 tuvo una breve aparición en los Festivales de jazz de Oklahoma y Oregón. Entre 1950 y 1965 dirigió distintos curso académicos y seminarios en colegios americanos y en 1966 sustituyó al baterista, Ray McKinely en la dirección musical de la orquesta póstuma de Glenn Miller formada por músicos que habían tocado con el gran maestro del swing.

     Dos años mas tarde, en 1968 dejó la orquesta, a la que dotó de una plantilla de músicos modernos, y se trasladó a Canadá donde ofreció una serie de conciertos con su quinteto y mas adelante fijó su residencia en Panamá City en el estado de Florida donde retomó su actividad jazzistica y escribió algunos libros metodológicos sobre el clarinete, siendo el mejor de ellos el titulado: "Buddy de Franco On Jazz Improvisation". Publica arreglos, compone para diversas orquestas y en 1975 da una serie de extraordinarios conciertos en Suecia. 

     A lo largo de su carrera, Buddy de Franco ha triunfado en varias encuestas especializadas en jazz, entre ellas el famoso Referéndum anual de la revista Down Beat que durante diez años consecutivos (1945-1954) lo calificó como el mejor clarinetista de todos y el otro  referéndum de prestigio concedido por la revista "Metronome" que lo ganó entre 1950 y 1955. Buddy de Franco fue un músico dotado de una capacidad improvisativa como pocos en la historia del jazz y tuvo la maestría de adaptar el clarinete, un instrumento que alcanzó su máximo esplendor en la era del swing, al movimiento bebop y por tanto fue el primer músico que consiguió que el clarinete no se quedara atrás en la evolución del jazz moderno. Su discografía es abundantísima y extensa, pero todavía son recordados los discos grabados junto al maestro del piano Art Tatum en su prestigiosa serie de "Art Tatum Group Masterpieces".