Educada musicalmente en los clásicos europeos, la inclinación de la pianista, Mary Lou Williams por el jazz fue debido al ambiente jazzistico de Pittsburgh, la ciudad donde se trasladó a los cuatro años junto a sus padres desde Atlanta. En 1926 debutó ya en Chicago con la orquesta de quien luego fue su marido, el saxofonista, John Williams. En 1929 fue contratada ocasionalmente por Andy Kirk, un director de bigband que necesitaba un sustituto para cubrir la vacante dejada por el titular enfermo. Su presencia en la orquesta de Andy Kirk se prolongó hasta 1942, y en ese tiempo, Mary Lou Williams dejó escritas las paginas mas brillantes de una mujer pianista en la historia del jazz; en el seno de la banda de Kirk, Mary Lou aportó todo su ingenio como solista y compositora, maduró su personalidad artística y sacó de aquella orquesta todo el jugo posible.

     Tras dejar a Andy Kirk, fundó un pequeño grupo con Harold Baker, su segundo marido, y en 1944 se acercó al bebop en una serie de grabaciones en trío con Bill Coleman y Al Hall. En 1945 triunfó espectacularmente con la edición en disco de una suite titulada "Zodiac", una pieza de doce movimientos inspirada en los signos zodiacales que fue grabada para trío y repetida después para una orquesta sinfónica. Al año siguiente y subida en la cresta de la ola, formó un grupo exclusivamente de mujeres instrumentistas, y tras tocar en varios estados norteamericanos, cruzó el charco para trasladarse a Europa en 1952 donde entre otras actividades, escribiría para la revista "Melody Maker" una breve autobiografía.

     A su regreso a los Estados Unidos en 1955, decidió abandonar la actividad artística para dedicarse a su religión y obras benéficas. Ocho años después, olvidada por completo, y desconocida para el publico joven americano, grabó en New York, Black  Christ of the Andes", una obra de grandes pretensiones para instrumentos de viento, cantantes y grupo coral. Seguirían en esa línea mística, una primera Misa, enteramente escrita y orquestada por ella y una History of Jazz para piano solo. Una segunda misa, titulada "Mess for the Lenten Season" fue presentada en 1968 en una Iglesia de New York durante siete domingos consecutivos y llevada posteriormente a Roma, donde también fue presentada en una de las basílicas mayores de la capital italiana. El Vaticano le encargó expresamente una tercera misa, hoy conocida como "Mary Lou's Mess" que se estrenó en 1970 en la Columbia University y representada también mas tarde en la catedral de Sant Patrick a cargo de un coro de niños.

     En los ultimos años de su vida además de dar clase  en la Universidad de Carolina del Norte, reanudó su actividad discográfica de la mano del productor Norman Granz, logrando en su ultima etapa algunos éxitos extraordinarios como el conseguido en el festival de Montreux.